Newsletter 21

Aus aktuellem Anlass – soeben liegt der ESMO-Kongress, Barcelona, hinter uns – informieren Sie gerne primär im Sinne eines Kongressreports über die «Highlight» und wichtigsten Ergebnisse sowie über die Verleihung
des Skin Cancer Awards an der 101. SGDV Jahresversammlung 2019 in Basel.

ESMO-Kongress, Barcelona, 27. September – 1. Oktober 2019

(Autor: Prof. Dr. med. Reinhard Dummer)

Highlights am diesjährigen ESM
An der diesjährigen ESMO sind im Bereich Melanom wieder einige sehr wichtige Studienergebnisse vorgestellt worden. Aus meiner Sicht waren die Highlights 4 Late breaker Präsentationen zur Behandlung des metastasierenden Melanoms. Die erste berichtete über eine prospektiv randomisierte Studie, die den neoadjuvanten Einsatz des replizierenden genetisch modifizierten Herpesvirus Talimogen laherparepvec (TVEC) untersuchte kombiniert mit Chirurgie im Vergleich zu Chirurgie alleine. Der Kontrollarm mit Chirurgie alleine stellt den heutigen Standarttherapieansatz dar. Eine zusätzliche adjuvante Therapie war erlaubt. Die zweite sehr positive Studie war die IMMUNED-Studie, die den adjuvanten Einsatz von Nivolumab der Kombination Ipilimumab und Nivolumab versus Placebo in einer kleiner prospektiv randomisierten Doppelblindstudie der Arbeitsgemeinschaft der dermatologischen Onkologie (ADO) untersuchte.

Dann kam es zu einem Update der Ergebnisse der CheckMate 067 Studie. die die 5 Jahres Überlebensdaten dieser grossen prospektiv randomisierten Studie zeigte, bei der Ipilimumab allein versus Nivolumab alleine versus der Kombination aus den beiden Medikamenten miteinander vergleicht. Und letztlich sahen wir die Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie bei der Pembrolizumab als Kontrollgruppe diente und die Kombination des Anti-PD-L1 Antikörpers Atezolizumab mit dem MEKInhibitor Cobimetinib untersuchte. Diese Studie wird IMspire170 genannt.

1. Welche Resultate/Erkenntnisse waren überraschend? Positiv oder negativ?
Erwartet hatten wir die Resultate der CheckMate 067 Studie.
Die Studie bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der letztjährigen Auswertung. Das Gesamtüberleben der Patienten die nur Ipilimumab erhalten, lag nach 5 Jahren bei 26% versus 44% für Nivolumab Monotherapie versus 52% für die Kombination Ipilimumab und Nivolumab. Die Hazard Ratio für den Vergleich Monotherapie Nivolumab zu Kombinationsbehandlung Ipilimumab und Nivolumab lag bei 0.83. Diese Ergebnisse beweisen, dass die Kombination der Monotherapie überlegen ist, wobei der Unterschied jedoch nicht gewaltig ist. Es muss im Einzelfall besprochen werden ob diese Verbesserung im Gesamtüberleben die erhöhte Toxizität der Kombinationsbehandlung rechtfertigen. Als besonders positiv hervorzuheben, dass 74% der Patientin im Kombinationsarm nach Beendigung der Studie keine weiteren therapeutischen Massnahmen benötigten.

Besonders positiv überraschten mich die Ergebnisse der sogenannten IMMUNED-Studie. Im Rahmen dieser relativen kleinen Studie wurden nur ca. 160 Patienten eingeschlossen und auf drei Arme mit jeweils gut 50 Patienten randomisiert. Prinzipiell hätte ich aufgrund dieser kleinen Fallzahl keine klaren Ergebnisse erwartet.

Überraschenderweise zeigten sich sehr deutliche Unterschiede im Vergleich zum Placeboarm verbesserte die Behandlung mit Nivolumab Monotherapie die Prognose mit einer Hazard Ratio von 0.56 und die Behandlung mit Ipi Nivo sogar mit einer Hazard Ratio von 0.23. Das sind äusserst eindrückliche Unterschiede, die meines Erachtens bereits heute Einfluss auf unsere zukünftigen Behandlungsstrategien in der adjuvanten Situation bei vollständig resezierten Fernmetastasen haben.
Sehr interessant war auch neoadjuvante Therapie mit T-VEC. Nur 6 Injektionen mit diesem Medikament führten bei einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio unter 0.5. Das hatte ich auch in keiner Art und Weise erwartet.

Etwas enttäuschend waren die Ergebnisse der IMspire170 Studie. Hier sprach meines Erachtens alles für ein positives Resultat. Dies wurde jedoch nicht erreicht. Es stellt sich nun die Frage wieso. Meines Erachtens hat die Patientenselektion (Ausschluss von BRAF-mutierten Patienten) dazu geführt, dass vermehrt ältere Patienten mit normaler LDH eingeschlossen werden, die besonders gut auf die Monotherapie mit Pembrolizumab ansprachen.

2. Welche Erkenntnisse haben für die tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?
Am wichtigsten sind für mich die Ergebnisse der IMMUNED-Studie. Wir werden die Kombinationsbehandlung Ipi Nivo in der adjuvanten Situation bei Patienten mit Stadium IV auf jeden Fall diskutieren.

3. Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?
Der wichtigste Forschungsbedarf steht in der Identifizierung von prognostischen Parametern. Wir müssen unbedingt wissen, welche Patienten im Stadium IV von der Kombinationsbehandlung profitieren. Heute setzen wir nur klinische Parameter ein wie erhöhte LDH bei eher jungen Patienten sowie BRAFMutationsstatus. Hierzu ist es notwendig, wichtige Biomarker zu etabliere. Siehe unten.

4. Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?
Leider gibt es noch keine Biomarker die das Ansprechen auf Immuntherapie zuverlässig vorhersagen.
Wir jedoch verstehen jedoch schon wesentlich mehr. So ist die Kombination aus erhöhter Mutationslast und einer Interferon-gamma Transkriptionsignatur ein wichtiger Faktor, der für ein schnelles und langfristiges Ansprechen spricht.
In diese Signatur passt auch die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe.

5. Wie ist unseres Erachtens die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?
Die Schweiz ist als führender Forschungsplatz in Europa etabliert. Leider sind nicht alle Krebsentitäten gut bearbeitet, das Melanom jedoch schon.Im Bereich der Hautkrebsforschung ist der Beitrag der Schweiz zu den positiven Entwicklungen deutlich sichtbar.

Andere Länder holen jedoch auf, unter anderem Italien und Spanien. Diese Länder zentralisieren ihre klinischen und translationalen Forschungsaktivitäten auf wenige Zentren. In der Schweiz ist jedoch eine gegenteilige Entwicklung zu bemerken. Immer mehr Patienten mit Hautkrebs werden auch der Peripherie in kleinen Zentren behandelt und stehen damit nicht für zentral angebotene grosse klinische Forschungsprojekte einschliesslich der translationalen Forschung zur Verfügung.
Falls diese Entwicklung nicht umgekehrt wird, wird die Schweiz ihre international anerkannten und qualitativ hochstehenden Aktivitäten in diesem Bereich nicht fortsetzen können.

Skin Cancer Award 2019

Der Skin Cancer Award 2019 / Verein für Hautkrebsforschung ging an Dr. François Kuonen, Chef de Clinique, Service de Dermatologie et Vénérologie, CHUV, für sein Projekt “Epigenetic landscape and master regulators of basal to squamous cell carcinoma transition”.

KUONEN François

Beschreibung des Projekts; Epigenetic landscape and master regulators of non-melanoma skin cancers progression, Dr. François Kuonen
«Using high-throughput sequencing techniques (RNA-, ATAC- and CHIP-sequencing) and computational modelling, we attempt to identify the transcription factors/epigenetic regulators of non-melanoma skin cancer progression. Our main interest is the study of the epigenetic mechanisms implicated in tumor plasticity and resistance to targeted therapy, with an emphasis on translational validation in both preclinical (mouse genetic models) and clinical (human samples) models.»

Preisverleihung an der SGDV Jahresversammlung, 19. September 2019, Basel; Preisübergabe:

Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Präsident VHKF, und Sergio Laverde, CEO Pierre Fabre Suisse SA / resp. rechts: Prof. Dr. med. Daniel Hohl i.V. Dr. François Kuonen

2. September 2019: CCCZ (Comprehensive Cancer Center Zürich) Grand Round
New developments in melanoma treatment / A promising biomarker in melanoma research mit 2 «Top» Referenten aus Australien:
Prof. Dr. med. Giorgina Long & Prof. Dr. med. Richard Scolyer, Conjoint Medical Directors, Melanoma Institute Sydney
Leitung/Organisation: Prof. Reinhard Dummer

Aussicht – bereits geplante Aktivitäten im Q4 2019 und 2020

  • Dermatoonkologie-Fortbildung: 12. Dezember 2019; Hautkrebs – Update (zusammen mit Comprehensive Cancer Center Zürich, USZ), Hörsaal West USZ, Programm s. anbei; Gastreferent: Prof. Christoph Höller, Wien
  • 12. Mai 2020: Publikumsinformation «Neustes zu Hautkrebs», anlässlich Nationale Hautkrebswoche, Grosser Hörsaal Ost, USZ, 18:00-19:15 h
  • 14. Mai 2020: Interdisziplinäre Dermatoonkologie-Fortbildung: Neuigkeiten zu Hautkrebstherapien; Grosser Hörsaal Ost, USZ, 14:15-17:35 h (Programm ab ca. Dezember auf Website, www.dermatologie.usz.ch); Leitung Prof. Dr. med. Reinhard Dummer & Dr. med. Joanna Mangana
  • Datum Vorstandssitzung und Mitgliederversammlung VHKF 2020 (wie bereits kommuniziert, 11.9.): 14. Mai 2020, 12:30 bzw. 12:45; Bibliothek, Dermatologische Klink USZ